弘光元年（1645年），清兵在多铎的率领下，分兵亳州、徐州两路，向南推进，势如破竹，直至扬州。
因史可法拒绝了高杰夫人让高杰儿子认他为义父的请求，高杰部离心离德，清兵南下后，高杰部将大多投降清军后跟随清军大队进攻扬州。
湖广地区，顺军残部因潼关战败，在李自成的带领下进入襄阳，襄阳、承天、德安、荆州等襄京四府尚有大顺将军白旺所领七万守备部队，多铎攻下西安后，留阿济格格绥理关中，并负责追剿李自成。李自成一路南撤，阿济格在身后紧追不舍，大顺军此时军心已丧，李自成也是被打破了胆子，流寇性格又显露出来，他放弃了经营时间最久的襄阳地区，带领败军及襄阳驻军一路南下妄图攻破南京，抢掠江南财富。
武昌地区，有南明宁南侯左良玉部驻守，李自成自襄阳发兵，大军超过二十万人，左良玉手下名义上有百万大军，但其中能战的不过两三万人，左良玉自知不敌李自成，时南京弘光朝廷内爆发太子案，左良玉军中监军黄澍，他劝左良玉以清君侧的名义进军南京，于弘光元年（1645年）三月二十三日从武昌起兵，以清君侧为名，进军南京。李自成计划乘舟东下，夺取东南作为抗清基地。但大顺军尚未准备充分，清军分水陆两路突然袭来，李自成仓促弃武昌向东南进发。四月，清军在湖北阳新、江西九江接连大败大顺军，切断其东下去路。李自成见东下已无可能，便掉头向西南进军，准备穿过江西转入湖南。
五月初，大顺军到达湖北通城九宫山麓时，李自成率轻骑20余人登山探路，被当地民兵武装姜大眼杀死，尸首秘密埋葬，李自成战死后，农民军悲怒交集，立即扫荡九宫山区，对当地民众予以报复性打击。
再说回扬州方面，史可法收兵退保扬州。刘泽清、刘良佐以入卫南京为名，率部南逃 。弘光元年（1645年）四月十八日，南明降将李成栋，率清兵南下包围扬州城，史可法急令各镇赴援，均无响应。降将李遇春到城下劝降，史可法命令放箭射回。
弘光元年（1645年）四月十九日，明将许定国引多铎师至扬州，扬州被清水陆各军重围。守将史可法统率军民，坚守孤城，同时，向弘光皇帝求援，弘光不应，扬州告急，四月二十一日，南明总兵李栖凤、监军副使高歧凤欲劫史可法出降，史可法以大义叱责之，二人遂拔营降清。
弘光元年（1645年）四月二十四日，清军以红衣大炮试轰扬州城，形势危急，史可法用血书告急朝廷，未得回音。南明的各镇兵马不听史可法调度，从军事上讲，孤城扬州已难有作为。史可法知其不可而为之，决定抗战到底，一死以报国。当时，清军至少有十万人，扬州守兵仅万余人。两军战前，羽檄交驰。多铎派明降将劝降，后多尔衮致书诱降，史可法回信拒绝投降。弘光元年（1645年）四月二十五日终因弹尽粮绝，城陷。史可法的部下在这种情形下，仍率余部继续鏖战，直至流尽最后一滴血。如总兵刘肇基、骁将马应魁、幕僚何刚、炮队专家陈于阶，或者是死于街上的战斗，要不就是自杀殉国。
武昌方面，左良玉带兵沿长江向南京进军，因为左良玉与袁继咸素来友善，路过九江时就面见袁继咸，企图胁迫袁继咸参与兵谏。袁继咸认为异族大敌在前，应以民族大义为重，就断然予以拒绝，并慷慨陈词，晓以利害。不料当夜左良玉暴病身亡，其子左梦庚秘不发丧，并将袁继咸骗入军中软禁，仍按其父原来的计划移舟东下。
清军自四月二十五日攻破扬州后，多铎陈兵江北。五月初八日，自瓜洲渡江，镇江巡抚杨文骢逃奔苏州，靖虏伯郑鸿逵逃入东海，总兵蒋云台投降。南京闭城门。五月初十，朱由崧传旨放归所选淑女，当天午夜尤召梨园入宫演剧。翌日凌晨二漏时，朱由崧率内官四五十人骑马出通济门，莫知所踪。天亮后百官入朝，见宫女、内臣、优伶杂沓逃奔西华门外，方知朱由崧已出逃。南京城内大哗，马士英携邹太后出奔。五月十六日清军进入南京。为抚辑明朝遗民，多铎以定国大将军豫王令旨遍谕各处 ，称清军平定东南，乃是"奉天伐罪，救民水火"，并张榜示谕臣民，严禁胡服辫发。清兵进入南京，魏国公徐文爵、保国公朱国弼、灵璧侯汤国祚、定远侯邓文郁，及尚书钱谦益、大臣赵之龙、大学士王铎、都御史唐世济等人剃发降清。尤其是钱谦益的降清更是出了水太冷和头太痒的奇闻。
此时的江北四镇只剩下黄得功一部，其余三镇都投降了清军，而黄得功因左良玉进军南京，被南明朝廷派往铜陵阻击左良玉部，并在铜陵击败左梦庚的部队。左梦庚率部退守九江。
南京城陷，弘光帝出逃，黄得功正收兵驻防芜湖，朱由崧偷偷地来到了他的军营。清兵攻克南京后，多铎命降将刘良佐带清兵追击弘光帝。双方在芜湖展开大战，激战正酣时，黄得功突然被冷箭射中咽喉，黄得功知道一切都完了，就扔了刀，拾起刚才拔下来的箭刺喉而死。黄得功部下总兵田雄、马得功、丘钺、张杰、黄名、陈献策冲上御舟，劫持弘光帝，将其献给清兵。多铎命去锁链，以红绳捆绑。五月二十五日，朱由崧乘无幔小轿入南京聚宝门，头蒙缁素帕，身衣蓝布袍，以油扇掩面，两妃乘驴随后，夹路百姓唾骂，有投瓦砾者。多铎在灵璧侯府设宴，命朱由崧居于北来太子之下。 宴罢，拘弘光帝于江宁县署。南明弘光政权灭亡。