医药速览
自20世纪60年代初以来，人们对组蛋白翻译后修饰(PTM)及其如何在分子水平上影响DNA模板化过程有了很多了解。随着新的组蛋白PTMs类型的鉴定、全基因组图谱绘制方法的出现以及各种生物数据的完善，PTMs在重要生物过程中的作用也被逐渐揭示。2022年5月发表在《Nature reviews genetics》上的一篇综述系统阐述了组蛋白PTM在调控基因组功能中的作用。
01组蛋白PTM的主要类型
核小体是染色质的基本单位，由DNA和核心组蛋白八聚体组成。组蛋白修饰通过改变染色质结构和蛋白质-蛋白质相互作用来调节基因表达。主要的修饰类型包括：酰化（如乙酰化、苯甲酰化、丁酰化、巴豆酰化、戊二酰化、乳酸化等）、ADP-核糖基化、多巴胺基化、糖基化、甲基化、磷酸化、血清酰化、苏木酰化和泛素化等。
表1 组蛋白乙酰化和甲基化的生物学功能
02组蛋白PTM在基因转录和重组中的作用
组蛋白PTMs既存在于组蛋白尾部的末端，也存在于其球状核心区域。不同类型的PTM通过多种机制发挥转录调控作用。直接作用的组蛋白PTM通常通过诱导染色质局部结构改变，调控基因转录。间接作用的组蛋白PTM通过与效应蛋白或染色质重构复合物结合，影响基因转录。
图1 组蛋白PTM调控基因转录
真核细胞中存在多种形式的DNA重组，包括：减数分裂重组、V（D）J重组和同源重组。减数分裂重组发生在富含组蛋白H3K4me3和H3K36me3标记的开放染色质区域，H3K4me3有利于HORMAD1-IHO1-MEI4复合体的招募，最终形成减数分裂重组蛋白SPO11，诱导DNA双链断裂；H3K4me3在V(D)J重组中具有指导性、功能性的作用。V(D)J重组依赖于重组激活基因RAGs编码的蛋白质，RAG2中的一个结构域与组蛋白H3K4me3结合，诱导RAG1的构象变化，进而促进其催化作用。
图2 组蛋白PTM调控DNA重组
03组蛋白PTM在DNA修复中的作用
DNA损伤影响基因组的完整性，其中DNA双链断裂（DSB）是最有害的DNA损伤类型。DSB诱导的首个组蛋白PTM是H2AX的丝氨酸139位点磷酸化（γH2AX）。研究者发现γH2AX结构域边界往往与TAD结构域重合，内聚力介导的环挤压进一步造成DSB的扩散。此外，组蛋白甲基化的调节对DNA损伤后的转录沉默也至关重要，例如，各种H3K4me3去甲基化酶被招募到DSB区域，抑制基因转录并刺激DNA修复因子的结合。
图3 组蛋白PTM调节DNA损伤
04组蛋白PTM在DNA复制中的作用
近年来，越来越多的证据表明组蛋白PTM，尤其是乙酰化和甲基化，在调控DNA复制起始过程中发挥重要作用。例如，HBO1使组蛋白H4在K5、K8和K12位点乙酰化，从而疏松了染色质结构，促进了DNA复制；BRD4和BRD2特异性结合组蛋白乙酰化赖氨酸，与Treslin蛋白相互作用，限制其向DNA复制起始点的招募；ORC1与H4K20me2结合，降低复制起始复合物与起始位点的结合。
图4 组蛋白PTM调节DNA复制
结语
组蛋白PTM对于基因组的动态和持续调控都至关重要，其作为表观遗传调控机制之一，已被证实在多种疾病的调节中起到关键作用。目前，一些靶向翻译后修饰酶的药物以及修饰类似物也已被引入临床应用，基于组蛋白PTM机制的药物设计与研发也在不断更新发展中，后续内容中，我们将介绍相关表观遗传学药物的开发进展，敬请期待！