肿瘤心脏病学热点（肿瘤心脏病学研究）

文章来源：国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国药师协会．心力衰竭合理用药指南（第2版）[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2019，11（7）：1-78．

组织编写：国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国药师协会

http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2019/V11/I7/1

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随着精准医学和放化疗技术的不断进展，恶性肿瘤患者生存期明显延长，随之而来的是抗肿瘤治疗相关的心血管毒性日益凸显。其中，心肌毒性是放疗、化疗、靶向治疗最常见的不良反应之一，严重影响患者生存质量及预后。

基于此，一门新兴的交叉性学科——肿瘤心脏病学（cardio-oncology）应运而生。肿瘤心脏病学是研究肿瘤患者心血管疾病发生、发展、风险评估、诊断治疗以及预后随访的学科，对有心血管高危因素的恶性肿瘤患者进行筛查，进而对其进行早期干预，以最大限度地保护患者的心功能。

接受过蒽环类药物化疗和（ 或）纵隔放疗的儿童癌症幸存者，发生心功能不全的风险高达15倍。不同种类的化疗药物引起心功能不全的发生率不尽相同，《2016年欧洲心脏病学会癌症治疗与心血管毒性立场声明》报道了常见抗肿瘤药物所致心功能不全的流行病学数据，详见表23。

在抗肿瘤治疗前进行基线的心血管疾病风险评估至关重要，可早期识别可能出现心脏毒性的高危患者，以进行早期预防和干预。化疗相关心功能不全危险因素见表24，放疗相关心功能不全常见危险因素包括前或上胸部放疗部位、放射剂量累积＞ 30 Gy、年轻患者（＜ 50岁）、高放射分数（＞ 2 Gy/d）、肿瘤在心脏内或毗邻心脏、缺少防护、伴随化疗、同时并存心血管危险因素（如糖尿病、吸烟、肥胖、高血压、高胆固醇）、既往存在心血管疾病。在整个治疗过程中及治疗后，应建立详细的心血管管理计划，尽可能早期发现无症状心脏疾病，进而调整化疗方案，适时加用心脏保护药或者增加随访频率。通常是由肿瘤科医师对患者进行基线危险因素的评估，将高危患者转诊至心脏科医师处进行进一步评估，可根据危险因素个数和严重程度判断是否为高危患者，由心血管医师对患者进行评估检查，必要时可由心脏-肿瘤专家组共同评估病情，建议借鉴国内外一些中心的经验，推荐建立肿瘤心脏病单元，以规范抗肿瘤治疗中对心血管疾病的全程管理。

抗肿瘤治疗相关心肌毒性的诊断方法包括心电图、心脏影像学（超声心动图、心脏磁共振）及生物标志物（脑钠肽、cTn）。

（1）心电图 ：心电图可用来检测部分心脏毒性的征象，例如静息状态下的快心率、ST-T改变、传导系统异常、QT间期延长或心律失常。但是心电图的改变不具有特异性，常受很多因素影响。心电图的改变有时为一过性的，与慢性心肌病的进展无关。

（2）超声心动图 ：LVEF是评估心功能最常用的参数。目前肿瘤相关性心功能不全定义为 ：LVEF下降幅度＞ 10%，且低于正常值下限。相对于二维超声，三维超声重复性更高，且测得的LVEF与心脏磁共振测得的LVEF存在较好的相关性，被认为是监测癌症患者心功能和心脏毒性的首选技术。应用二维斑点追踪技术进行超声应变分析，可发现早期心肌损伤。整体纵向应变可早期预测LVEF下降，整体纵向应变较基线水平下降15%提示早期亚临床左室功能不全。

（3）心脏磁共振 ：心脏磁共振能在几周到数月内检测出蒽环类药物和曲妥珠单抗导致的心脏毒性损伤，包括心肌水肿和可能无症状的左心室收缩功能降低，是测量左心室容积、射血分数及左室质量的金标准。此外，心脏磁共振能够检测出心肌是否已经发生纤维化及纤维化的程度、范围。

（4）生物标志物 ：cTn升高可预测LVEF降低。BNP和NT-proBNP也是目前公认的心衰患者常用检测指标，其血浓度与心衰程度相关，是判断心衰及其严重程度的客观指标。BNP升高可见于成人及儿童人群化疗导致的左室功能不全。

抗肿瘤治疗出现心肌毒性的时间差异很大。一些抗肿瘤治疗早期即可出现心肌毒性，因而影响肿瘤进一步治疗 ；有些抗肿瘤治疗方案仅发生远期并发症。目前建议在化疗/胸部放疗前、中、后密切监测左心室功能来确定抗肿瘤治疗相关心脏毒性的发生。影像学和（或）生物标志物的精确监测时间和频次取决于肿瘤治疗方案、化疗药物的累积量以及基线时的心血管危险因素。

对于应用较大剂量蒽环类药物和高危患者，当多柔比星累积剂量达到240 mg/m2时，需尽早行心功能监测。基线状态至少检测1种生物标志物[肌钙蛋白I（troponin I，TnI）/肌钙蛋白T（troponin T，TnT）或BNP]，蒽环类药物化疗者建议每个化疗周期监测高敏TnI。已应用较高累积剂量的蒽环类药物联合/不联合胸部放疗，都应接受终身的监测、随访 ；儿童肿瘤幸存者亦应接受终身监测随访。患者在接受抗HER2治疗前，常先应用蒽环类药物，应监测基线临床情况。在抗HER2治疗期间每3个月及化疗结束时，常规监测心功能。在曲妥珠单抗作为抗HER2化疗的辅助治疗期间，每3个月行cTn和超声心动图斑点追踪，有利于早期发现LVEF下降。对于基线存在高危因素的患者，应用曲妥珠单抗时，每个化疗周期均应测量cTn。对于低风险患者（基线超声心动图正常，无临床危险因素），抗HER2治疗每4个周期或多柔比星剂量达到200 mg/m2时需行超声心动图评估左室功能。

基线超声心动图异常者（低LVEF或LVEF处于正常值下限）和高危患者（有蒽环类用药史，陈旧性心肌梗死，正在接受治疗的心衰），应当增加随访频率。已完成大剂量蒽环类化疗者（多柔比星或类似物≥ 300 mg/m2）应接受终身监测随访。已出现心脏毒性损伤（例如左室功能受损）接受心脏药物治疗的患者，在抗肿瘤治疗结束的第1年和第5年监测超声心动图。为了便于对比评价病情变化，在整个治疗过程中应采用相同的影像学和（或）生物标志物作为监测指标 ；不建议更换监测指标。推荐将重复性稳定的影像学检查和化验指标作为监测指标。

接受抗肿瘤治疗应被认为是心衰的A阶段。治疗决策需要平衡抗肿瘤的疗效和潜在的心脏毒性。对于接受高剂量蒽环毒素的患者，联合应用右丙亚胺或持续输注多柔比星脂质体可能是降低心脏毒性风险的选择。有关预防性使用ACEI/ARB、β受体阻滞剂来预防化疗引起的心毒性的证据很有限。对于化疗后监测到心功能受损的患者，尤其对存在亚临床指标改变的患者，目前尚无充足的证据指导如何进行积极有效的干预。

目前研究ACEI/ARB、β受体阻滞剂、右丙亚胺、醛固酮受体拮抗剂、他汀类药物等对抗肿瘤治疗所致心肌损害有保护作用。右丙亚胺是螯合剂乙二胺四乙酸的类似物，抑制Fe3 蒽环类螯合物诱导的自由基的产生，进而抑制蒽环类药物的心脏毒性。右丙亚胺在无铁无酶的情况下，本身就具有清除自由基（ 超氧阴离子自由基、羟基自由基等）和抗氧化的作用。循证医学显示，右丙亚胺是唯一可以有效预防蒽环类药物所致心脏毒性的药物。

尽管如此，美国肿瘤协会仅推荐其应用于肿瘤转移及应用多柔比星累积剂量＞ 300 mg/m2的患者，这可能是因为右丙亚胺可能影响蒽环类药物的化疗效果、增加继发肿瘤的风险或可导致骨髓抑制。对于出现心功能不全的患者，心衰指南推荐的ACEI/ARB和β受体阻滞剂是治疗HFrEF的基石性药物。醛固酮受体拮抗剂可预防LVEF降低及TnI、NT-proBNP水平升高。他汀类药物或可预防蒽环类药物化疗相关心肌毒性，这可能与他汀类药物的抗氧化、抗炎作用相关。

在抗肿瘤治疗前进行心血管风险评估是预防心衰的关键，可早期识别可能出现心脏毒性的高危患者，以进行早期预防和干预。此外，应加强在抗肿瘤治疗中及治疗后的长期随访和筛查。对于症状性心衰，应按照已发布的心衰指南进行治疗，ACEI/ARB和β受体阻滞剂是治疗HFrEF的基石药物。

可根据患者的情况使用利尿剂、醛固酮受体拮抗剂及地高辛。如果患者发生D阶段心衰，应评估患者是否可采取以下方法 ：心脏移植、心室辅助装置、静脉注射心脏泵药物及临终（姑息或临终关怀）护理。建议LVEF降低＞ 10%，但绝对值＜ 50%的患者，若无禁忌证，推荐使用ACEI/ARB联合β受体阻滞剂治疗，以延缓心功能不全进展或心衰症状的出现 ；若无禁忌证，推荐所有心功能不全患者，无论是否存在临床症状，都使用ACEI/ARB联合β受体阻滞剂治疗。如果能早期发现化疗相关心肌毒性并尽早治疗，心功能可能完全恢复。否则，心功能可能进行性下降，进展至难治性心衰。

目前，随着抗肿瘤治疗新药的推陈出新，抗肿瘤治疗相关心衰的预防与治疗还需要多学科综合评估和进一步深入研究。

《心力衰竭合理用药指南》第2版作为《心血管疾病合理用药系列指南丛书》之一，由霍勇教授担任总主编，全文已发表于人民卫生出版社《中国医学前沿杂志（电子版）》2019年第7期，截至2019年8月5日，图书版发行31600册，《中国医学前沿杂志（电子版）》官网累计下载近9000次。

新版指南以心力衰竭的病因及病理生理机制，心力衰竭的诊断与评估为基础，规定了慢性射血分数降低性心力衰竭、射血分数保留性心力衰竭、右心衰竭、终末期心力衰竭治、心力衰竭并发症、急性心力衰竭等多种心衰形式的合理用药，对于心衰的规范化诊疗具有重要意义。希望第2版指南能够帮助医生根据患者的病情，基于循证医学证据，制定恰当的诊疗策略和方案，选择恰当、合理的药物及剂量，改善患者的症状，减少住院和死亡风险，从而提高我国心衰的整体防控水平，优化医疗资源的使用。

未来，还将通过线上、线下两种方式将《心力衰竭合理用药指南》第2版全方位覆盖到更广大的基层，造福更多的基层医生和患者。